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一、研究目的和意义
近些年，随着脂肪肝发病率的快速增长，医学界对于该病给予了越来越多的关注。大量的研究现已证实，脂肪肝绝不像人们想的那么“简单”。过多的脂肪蓄积于肝脏，影响肝脏血液和养分供应及自身代谢，肝细胞会逐渐发生肿胀，炎症浸润，变性坏死，损害肝功能，导致脂肪性肝炎。这种情况若是长期发展，就会早场肝纤维化，肝硬化，极大的增加了患者罹患肝癌的危险。有资料显示，有约30%的酒精性脂肪肝可发展为肝硬化，约20%的非酒精性脂肪肝可进展为肝硬化，此过程短则几年，长则数十年，与患者的病情和体质密切相关。除了可以导致肝硬化外，脂肪肝还会与高血压，糖尿病，血脂异常等常常相伴而行，“狼狈为奸”，引起动脉硬化，冠心病，中风等心脑血管疾病，其影响不容小视。
非酒精性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。尽管在Ludwig(1980)和Schaffner(1986)相继提出NASH和NAFLD概念之初，医学界对于此类疾病并未给予足够重视，随着肥胖症和糖尿病患者的增多，NAFLD已经成为西方发达国家慢性肝病和肝酶异常的首要病因，并且呈现全球化和低龄化发病趋势，也成为我国仅次于慢性肝炎的第二大肝病，是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国越来越重视的慢性肝病问题。普通成人NAFLD患病率为20%~33%，其中NASH和肝硬化分别占10%~20%和2%~3%。肥胖患者NAFLD患病率为60%~90%。NASH为20%~25%，肝硬化为2%~8%。2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别28%~55%和27%~92%。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势。
1. 在第十九届APASL年会上，脂肪性肝病研究被作为一个重要的专题，会上，范建高教授在“亚太地区非酒精性脂肪性(NAFLD)的流行性病学”的报告中指出随着肥胖的流行，在过去的10年中，NAFLD患病率几乎翻了一番，目前亚洲NAFLD的患病率约为12%~24%并且预测在未来十年中，世界范围内超过一半的人将有发生NAFLD的危险。他同时提出，提出脂肪性肝炎与胰岛素抵抗、腹型肥胖、高血脂、高血压和代谢综合征密切相关。随着世界人口肥胖程度越来越高，代谢综合征越来越普遍，代谢综合征是NASH的强预测因子，NASH综合征的肝脏表现。而随着经济的发展，生活方式的改变，中国NASH在过去的十年间更是呈现成倍的增长，例如北京，上海，广州，香港等发达地区成人患病率在15%左右，对于人类健康和社会发展构成严重威胁。但是由于人们对于NAFLD的转归不了解，忽视了对其的治疗。在NAFLD患者中有必要评估其患糖尿病和心血管病的风险;除了肝脏疾病外，还要对其潜在的胰岛素抵抗和代谢并发症进行仔细监测和积极治疗。一般而言，脂肪肝属于可逆性疾病，早期诊断并通过行为治疗进行节食和健身，既可以纠正代谢紊乱也可以改善NAFLD。并且阻断其进一步发展。
祖国医学对于脂肪性肝病并无确定的病名，但是很多古籍中却有着很多论述与脂肪肝症状相似。中医病因总结为“痰湿，虚，郁，瘀”，其病位在肝，涉及肝脾，并将脂肪肝分为1.肝郁气滞 2.痰湿内阻 3.气虚血瘀三种证型。中药治疗比西药治疗更能多方位的消除病因，改善机体代谢，促进NASH纯西医疗法相比，使肝脏损害和胆石症的危险性及其他毒副作用大为降低。目前对于NASH疗，西药有一定的副作用，依从性差，价格昂贵，而用中药治疗不仅疗效显著，且副作用少，长期使用无耐药性，价格低廉，因此中医药治疗NASH大的优势和广阔的前景。但目前NASH药研究还存在许多问题需要进一步完善，如目前的研究多为临床研究，而对于中医药疗效机制则难以完全阐明，中药治疗的机理是直接作用于肝细胞，还是对机体全身起调节作用，具体的作用环节又在哪里，作用机制是什么,尚待探明。我的导师陈丽教授对于NASH在理论和临床方面积累了较为丰富的经验并且取得较好的临床疗效，她善于将中西医结合起来，汲取到中医和西医各自的治疗优点，鄙弃各自不足之处，针对病人的情况对于非酒精性肝病患者进行个体化治疗，形成自己独特的治疗大法，并且取得了一定的成绩。我在她的指导下进行非酒精性脂肪性肝病的研究和治疗。目前NASH尚缺乏一种特效保肝药，药物选择常根据患者个体化情况和医师的经验而定，多数药物可改善临床症状和降低转氨酶甚至影像学结果，但尚欠缺“金标准”组织学的有效证据，有待进一步研究。故而陈丽教授的个体化治疗方案有着极其重要的临床研究意义和良好的社会效应。
二、国内外研究现状
(一)现代医学对非酒精性脂肪肝的认识
NAFLD的全球化及其相关疾病谱的不断扩大，使其与病毒性肝炎和肝移植一起成为肝病领域主要亮点。面对医学领域和公众健康问题的严峻挑战买相应对策是积极加强临床实践,提高对新理念的认识以及开拓新层面的研究。
大量流行病学调查表明，NAFLD是欧美等西方发达国家儿童和成人慢性肝病最常见的原因。而随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年来亚洲国家和地区NAFLD迅速增长，庄辉院士指出随着乙肝疫苗的广泛接种和全民卫生状况的改善，病毒性肝炎的发病率将大大降低，而随着人们生活水平提高和生活方式的改变，FLD尤其是NAFLD的患病率将会不断升高。同时本疾病的发病低龄化，其各种并发症将可能加重医疗负担，从而引发社会卫生问题。
1、非酒精性脂肪肝的病因学研究
根据目前研究和流行病学调查，与非酒精性脂肪肝有关的致病危险因素较多，全球脂肪肝的流行主要与肥胖症的患病率迅速增长有密切关系。慢性乙肝病毒(HBV)感染者肝脂肪变主要与肥胖及相关代谢紊乱有关，而与病毒本身无关。NAFLD为低HBV-DNA载量HBsAg携带者血清转氨酶持续增高的常见原因，在核苷类药物治疗达到病毒学应答但未出现生化学应答的乙肝患者中尤其多见。
1.1肥胖症
肥胖者NAFLD(60%~90%)，NASH(20%~25%)及肝硬化(2%~8%)的患病率很高。NAFLD与近期体重改变和肥胖关系密切，原无脂肪肝患者可因近期体重增加3Kg而患上脂肪肝，而NAFLD患者也可因为近期的体重减少从而减轻肝病程度。随着肥胖症及其相关疾病的增多，亚洲地区成人NAFLD患病率增长迅速，NAFLD从少见病发展为常见病。我国成人肥胖症患病率在亚太地区虽相对较低，但近二十年间增长迅速。
1.2内脏性肥胖
与体重超重和全身脂含量增加相比体内脂肪分布类型对于胰岛素抵抗，糖代谢紊乱以及脂肪肝的影响更为重要。腹部内脏脂肪含量增加所代表的内脏性肥胖比皮下脂肪含量增加(外周性肥胖)更能反映脂肪肝的有无及轻重腰围更加能够说明健康状态。中国男性腰围>90cm(女性>80cm)提示存在内脏性肥胖。许多无过量饮酒史的亚裔患者在确诊为NAFLD时，BMI，血脂血糖均处于正常范围，但其腰围偏大或近期内腰围增大往往存在胰岛素抵抗。
1.3糖尿病
NAFLD是2型糖尿病患者慢性肝病最常见的类型，高血糖症和胰岛素抵抗是NASH极其相关肝硬化的重要危险因素。与1型糖尿病不同，2型糖尿病是NAFLD独立于肥胖的重要危险因素。2型糖尿病患者NAFLD检出率是28%~55%,伴有糖尿病的NAFLD患者更有可能是NASH而不是NAFL。在NAFLD患者中2型糖尿病检出率为28%~45%，此外，还有30%的患者有家族史。
在当前10个最主要的糖尿病高发国家中，有5个在亚洲，分别是中国，印度，巴基斯坦印尼和日本。近10年来亚洲成人2型糖尿病患病率增加了1~2倍，日本青年糖尿病患病率增加了10~20倍，某些特定人群糖尿病患病率甚至可以达到40%，据推测，到2025年全世界3亿糖尿病患者有1.3亿可能存在于上述五个亚洲国家，除此之外，整个亚太地区的糖尿病患者还有可能大幅上升。因此，亚太地区在今后的20~30年间出现更多的NAFLD患者，而这些患者都有可能最后发展为失代偿期肝硬化。
1.4代谢综合征
代谢综合征与NAFLD密切相关。NAFLD患者代谢综合征各种组分的检出率均高于对照人群，多项代谢紊乱并存者发生脂肪肝的概率较高。而且肝脏的病变程度比较高，脂肪肝可随着代谢综合征相关组分的改变而显著减轻。另一方面，NAFLD比BMI和腰围增加更能反映冠心病的危险因素聚集倾向，从而提示NAFLD是代谢综合征的重要组分，两者互为因果，共同促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生。
亚太地区通常采用改良的美国健康胆固醇教育计划成人治疗组指南Ⅲ来诊断代谢综合征。结果显示新加坡，印度，韩国等国成人代谢综合征患病率与美国接近，来自新加坡的研究显示，中国成人内脏性肥胖和代谢综合征患病率低于印度人和马来人。
1.5其他危险因素
NAFLD的其他危险因素包括老龄化，受教育程度的高低。家庭收入高，体力活动少，含糖饮料或脂肪摄入过多，进食总量过多，进食过快，睡眠呼吸暂停综合症，有肥胖，糖尿病或脂肪肝的家族史，或者近期的体重增加，腰围增粗等等。少量饮酒和体育锻炼是NAFLD的保护因素。在亚洲国家的城市人口脂肪肝患病率高于农村人口。推测其与居民生活水平以及生活方式有关。
NAFLD的发病还存在性别差异男性患者患病率高峰较女性要早(男性多为40~49岁女性>50岁)，此结论支持了雌激素具有部分对抗肝脏脂肪变性作用的动物实验结果。
吸烟和慢性乙型肝炎未见与NAFLD有明显相关性，但肝脂肪变与慢性病毒性肝炎并存者不断增多，在西方和日本主要表现为丙肝在中国主要表现为乙肝。与丙肝不同，慢性乙型肝炎患者肝脂肪变与肥胖和代谢紊乱有关而与病毒本身无关，且肝脂肪变不影响乙肝的病变程度和干扰素的抗病毒应答。
美国西弗吉尼亚大学的Stefen Caldwell教授指出，非酒精性脂肪肝的最要要两个因素就是糖尿病和肥胖症，引起肥胖症和2性糖尿病的最主要因素就是饮食结构的不合理，如果减少卡路里的摄入，并且能够增加运动量的话，这两个问题就能得到解决，疾病也能得到预防和治疗。另一方面，也有证据表明，饮食的构成也是一个很重要的因素，我们不仅要注意食物中卡路里的含量，也要注意食物中糖分和脂肪的种类，比如说，含油脂的食物对肝脏的危害更大，同时可能导致脂肪在肝脏组织的沉积。
2.非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究
非酒精性脂肪肝主要通过增高的游离脂肪酸，脂质过氧化、内毒素介导的细胞因子释放，缺氧和微循环障碍等途径损伤肝细胞
2.1胰岛素抵抗
胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的危险因素密切相关，因此，在非酒精性脂肪 肝的发病机制中可能具有重要作用。最近的研究表明，几乎所有的非酒精性脂 肪肝患者都存在周围组织和肝脏的胰岛素抵抗，而且不一定伴有糖耐量异常肥胖，但胰岛素抵抗的严重程度与非酒精性脂肪肝的病情进展相关。此外，胰岛素抵抗与非酒精性脂肪肝的预后也可能有关。国外学者研究显示，胰岛素通过上调集落生长因子，在非酒精性脂肪肝发病机制中起关键作用。
近年，非酒精性脂肪肝的“二次打击”假说被提出。按当时的观点，“第一 次打击”是指脂肪储积。在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸(FFA)大 量急剧的产生;另一方面肝脏对脂肪酸的β-氧化能力下降，合成或分泌极低密度 脂蛋白(VLDL)的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见胰岛素信号传导的 改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素 。
“第二次打击”是指氧应激和异常细胞因子的作用导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近期的研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和抗胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善，胰岛素抵抗可能才是真正的“第一次打击”。肝脏脂肪储积导致胰岛素清除率下降，形成脂肪储积和胰岛素抵抗的恶性循环。第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。其机制和过程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、Fas(膜受体，TNFAα受体家族)配体被诱导激活有关。胰岛素抵抗主要通过两个途径导致脂肪在肝细胞内储积，即脂质过多症和高胰岛素血症。胰岛素抵抗导致血清中游离脂肪酸增多，而肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症时糖降解增加，从而增加脂肪酸的合成，减少载脂蛋白B―100的合成，使甘油二酯储积增加。在小鼠和其他胰岛素抵抗模型中，核因子kB激酶IKK-B被慢性激活，经基因重组方法抑制IKK-B活性后，胰岛素抵抗被消除。所以，IKK-B很可能在胰岛素抵抗的分子机制中具有重要作用。IKK-B主要被肿瘤坏死因子激活，而肿瘤坏死因子为核因子-kB所诱导，形成一个自我增强的反馈机制，维持慢性胰岛素抵抗。脂肪肝的多重打击学说认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质;二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎;脂肪性肝炎持续存在(炎症-坏死循环)，ECM合成大于降解，形成进展性肝纤维化。
2.2氧应激与脂质过氧化
氧应激引起的改变可能在非酒精性脂肪肝中起重要作用。氧应激在脂肪储积的肝脏中增强，反应性氧产物随非酒精性脂肪肝加重而增多。脂质过氧化在非酒精性脂肪肝中广泛存在。因此，氧应激在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用不可忽视。胰岛素抵抗与腹内型肥胖可使血清游离脂肪酸增多，肝脏对游离脂肪酸摄取的增加使线粒体β氧化速度代偿性增加，进而增加反应性氧产物的产出。反应性氧产物与膜磷脂的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化，而产生的脂质过氧化产物又可改变线粒体DNA，抑制呼吸链的电子传递，进一步增加反应性氧产物和脂质过氧化产物的生成，形成一个恶性循环。另一个反应性氧产物产生的场所是微粒体，游离脂肪酸是CYP450-2E1的诱导剂，后者在反应性氧产物和脂质过氧化产物的产生过程中具有重要作用。脂肪酸在微粒体内氧化形成二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，产生短链酰基辅酶A和酰基辅酶A。酰基辅酶A可作为肝内脂肪酸氧化系统某些酶的配体，具有控制基因诱导的作用，也可促进肝内合成解链蛋白。解链蛋白可抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对“二次打击物”如内毒素或肿瘤坏死因子的易感性。
2.3库普弗细胞与细胞因子
肝脏库普弗细胞具有多种功能，包括吞噬、抗原递呈与加工等。细胞因子、反应性氧产物和一氧化氮对库普弗细胞的功能和分化起着重要作用。研究表明，有些种类的小鼠和大鼠有自发出现脂肪肝、胰岛素抵抗、肥胖和脂质代谢紊乱的倾向，而且都对脂多糖诱导的肝脏损害更易感。脂多糖对正常大、小鼠肝脏的损害受肿瘤坏死因子的调节，而肿瘤坏死因子主要来自肝脏的库普弗细胞。一些能增加肿瘤坏死因子活性的因子如白细胞介素12和18、干扰素等，通常可加重肝脏损害，而抑制肿瘤坏死因子活性的因子如白细胞介素10，则具有保护作用。另有研究显示，脂多糖对肝脏的损害不是使肿瘤坏死因子的活性增加，而是使肝脏对肿瘤坏死因子的敏感性增加。国外学者观察到，肿瘤坏死因子和其受体p55在非酒精性脂肪肝中的表达与非酒精性脂肪肝的严重程度呈正相关。而且肿瘤坏死因子可诱导肝细胞线粒体解链蛋白基因表达，后者可抑制线粒体内三磷酸腺苷的生成，导致细胞坏死。
2.4脂质代谢紊乱
在非酒精性脂肪肝患者中，脂质代谢紊乱较为常见，但究竟是非酒精性脂肪肝的病因还是结果目前尚不清楚。
有研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝的发病率较正常人高5～6倍。肝脏摄取游离脂肪酸后使之转变成甘油三酯，甘油三酯再与特异的载脂蛋白结合生成极低密度脂蛋白。载脂蛋白B-100在肝细胞的脂质排泄过程中起限速作用，因此，载脂蛋白B-100合成减少在非酒精性脂肪肝的发生发展过程中可能也有重要作用。总之，上述因素都会使肝内甘油三酯排泄障碍，形成脂质肝内储积。
2.5铁超载
国外学者首次报道，许多非酒精性脂肪肝患者存在血清铁水平升高、铁超载现象。而另一项研究显示，铁超载并不是非酒精性脂肪肝的危险因素，其高铁血症只存在于40%的非酒精性脂肪肝患者中，转铁饱和度仅在5%的患者中增加。因此研究者认为，HFE突变体、血清铁、转铁饱和度和肝脏铁沉积等不能作为非酒精性脂肪肝的危险因素。因此，铁超载在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用尚存在争议。但铁超载与非酒精性脂肪肝的关系已受到研究者们的关注。
3.NAFLD的治疗研究进展
3.1基础治疗
体育锻炼和饮食控制是目前治疗NAFLD的最基本措施。对于体重指数不高的内脏性肥胖患者。节食和锻炼即使未能减重，也可以通过减少体脂含量和改变体脂构成来改善胰岛素抵抗和代谢紊乱，高强度的锻炼改善代谢效果更明显。无论是儿童还是成人，节食和运动均能讲滴血清转氨酶等生化指标，肝脏病理也有不同程度的改善。研究发现，随着体重指数的增加脂肪肝的严重程度也增加。两者成正相关，饮食运动治疗后体质指数正常的脂肪肝全部恢复正常，超重及肥胖者体质指数有明显改善。随着体重指数熟知的逐渐减少，脂肪肝也逐渐减轻，提示饮食运动疗法能够降低体重指数，减轻脂肪肝。
3.1.1运动疗法
运动疗法是针对疾病的特点，选择不同的体育锻炼手段或增加体育运动量来防止疾病的办法。运动治疗NAFLD可能的机理为1.提高胰岛素敏感性。改善胰岛素抵抗。适宜的运动可以提高胰岛素与靶器官胰岛素受体的结合力，降低FFA的浓度以及抑制脂肪细胞和肌细胞TNFα的超表达，从而改善胰岛素抵抗。2.减少肝组织FFA含量。运动时，肝脏和肌肉的代谢大大增强，通过加速FFA说我氧化利用和糖的脂肪转化，从而减少FFA的含量。3.增加机体的抗氧化能力，加速自由基的清除。氧化应激和脂质过氧化是NAFLD发展过程中的“第二次打击”，因此提高机体的抗氧化能力抑制氧化应激和脂质过氧化可能阻止NAFLD的发生发展。
3.1.2饮食疗法
饮食治疗的意义在于通过调整饮食结构和平衡，控制基础状态游离脂肪酸的吸收，控制餐后高血脂症，减少胰岛素抵抗，促进脂蛋白对脂质的代谢和转运，增加体内抗氧化剂的含量，营养过剩是脂肪肝最常见的危险因素，并且肥胖可以导致胰岛素抵抗和加重毒素对肝脏的损伤，诸多研究发现，节制饮食不仅可以有效地降低体重和改善肝功能，最重要的是内脏脂肪含量的减少可以改善胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性，降低血清瘦素水平，不同程度的改善血脂代谢水平。目前，用于营养过剩性脂肪肝的节食疗法主要有减食疗法，低热卡疗法和极低热卡饮食。
3.1.3行为疗法
行为疗法是通过改变患者不良生活习惯，达到防治疾病的目的。让患者认识到脂肪性肝病的发生发展与不良生活饮食、习惯及嗜好等有关，避免滥用中西药物，调整心态和情绪，纠正不良饮食行为和不良生活习惯，如贪食，偏食，零食，暴饮暴食，周末大吃大喝，不吃早饭，晚餐过多，睡前进食，不合理膳食搭配，多坐少动，睡眠紊乱等等。
3.2NAFLD的实验研究
迄今为止，尚无防治NAFLD的特殊有效药物，早先人们认为NAFLD不需要特殊治疗，可以通过饮食调整来防治。但是有研究报道，单纯的降低体重虽然可以消除肝脂肪变性，但是增加了肝纤维化的程度，因此药物治疗十分关键，一般常选用保护肝细胞，去脂药物及抗氧化剂等。如维生素B,C,E卵磷脂，熊去氧胆酸，水飞蓟素，肌苷，辅酶A，还原型谷胱甘肽，牛磺酸，肉毒碱乳酸氢酸盐，及某些降脂药物等等，这些药物不仅缺乏治疗脂肪肝的特异性，且有些化学合成药物具有潜在肝毒性，甚至可加重脂肪肝的病变，中医整体观，异病同治，阴阳平衡等理论在脂肪肝的治疗中具有优势众多的实验和临床研究报道也表明，中药治疗脂肪肝有其独特的疗效。从目前看来，针对NAFLD的实验研究，大多注重在症状改善，肝生化检查，影像学，肝脏组织学的变化等方面，而对于中医药疗效机制难以完全阐明，大多数中药治疗NAFLD的.效用基于其调脂作用，所以需要加深中药调脂药的机理探索，另外，药物治疗NAFLD是直接作用还是对机体全身其调节作用，机理也尚待探明。
4.NAFLD的病理生理学研究
4.1 导致肝脏中脂肪沉积的因素
以甘油三酯(triglycerides，TG)为主的脂肪在肝内沉积是发展为NAFLD和NASH的绝对必要条件，远距离产生的内分泌激素(如胰岛素)以及局部产生的激素和细胞因子共同调控着肝脏的脂肪代谢。
4.1.1.胰岛素抵抗
胰岛素抵抗(IR)是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，例如肌肉、脂肪组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用不敏感。为了克服IR，机体分泌更多的胰岛素并减少胰岛素的清除，从而导致其它组织脏器(如肝脏)的代谢变化。NAFLD患者常表现为高IR：一方面是肌肉组织对葡萄糖的摄取减少及脂肪组织分解加速导致游离脂肪酸(free fatty acids，FFAs)增多，另一方面则是胰岛素对肝葡萄糖生成(hepatic glucose production，HGP)抑制减弱。糖尿病患者IR较NAFLD更为严重，但NAFLD患者的IR是独立于糖尿病和/或肥胖的代谢缺陷。
4.1.2.肝脏的脂肪代谢障碍
肝脏的脂肪代谢障碍可能与FFAs的浓度，脂肪酸的氧化合成以及极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)有关。NAFLD患者脂肪分解加速，大量FFAs向肝中转运，示踪研究显示肝中脂肪的氧化不仅没有减少而是增加，同时VLDL也相应增加，提示FFAs可能是脂肪代谢障碍最为重要的因素。增加的FFAs即可来自于脂肪细胞和高脂饮食，也可通过肝内从头合成(de novo lipogenesis，DNL)。人类和动物研究均发现内脏性脂肪的分解及FFAs动员至门静脉导致肝内IR。在动物中给予高脂饮食出现肝细胞脂肪变性和HGP增加，而在人类中低热低脂饮食则减少肝中40%～80%的脂肪[8]。向肝内转运的FFAs不仅出现在脂肪餐后，即使是禁食的受试者也可通过动员腹部脂肪转运FFAs至肝[9]，提示血液中FFAs可能优先通过门静脉转运，导致肝内脂肪沉积。DNL是肝内FFAs增加的另一来源。在正常人禁食情况下，DNL对肝内FFAs的贡献约5%左右，而在NAFLD患者中，DNL对肝内FFAs的贡献增加至25%左右。胰岛素通过固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1)以及葡萄糖通过碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein,ChREBP)转录调控DNL。
4.1.3.脂肪因子
脂肪组织(尤其是内脏性脂肪)的增加伴随着胰岛素增敏因子和抗炎因子的减少以及致炎因子的增加。炎症因子反过来通过调节脂肪细胞分泌代谢而增强IR。有研究表明单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)通过募集巨噬细胞在脂肪组织中产生炎症，加重脂肪肝和IR。NAFLD患者脂联素(adiponectin)水平降低，且与肝脏TG的含量成负相关，这可能与它抑制包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在内的多种炎症因子有关。瘦素(leptin)一方面参与肝内TG沉积和促炎效应，另一方面调节氧化应激反应。抵抗素(resistin)在啮齿类是由脂肪细胞和单核细胞产生，而在人类主要是由脂肪组织中的间质细胞产生。肝内抵抗素在NASH患者中显著增加，并被炎症细胞所调节。最近发现内脏性脂肪还能分泌一种致炎细胞因子，即内脏脂肪素(visfatin)，也可能参与到NASH的发生中。
4.1.4.过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)
PPARs属于配体激活的转录因子中的核受体超家族，根据其结构及功能可分为3 种亚型：PPARα、PPARβ/δ及PPARγ。人工合成的PPARγ配体(噻唑烷二酮类)已经用于治疗糖尿病，而PPARα配体(贝特类)则用于治疗高脂血症。PPARγ激动剂通过活化AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)促进胰岛素敏感的脂肪组织摄取和存储FFAs，同时抑制肝脏脂肪酸的合成。PPARα和PPARγ均有抗炎效应，并能改善脂肪沉积引起的IR。 近年来在NASH患者中发现给予PPARγ激动剂治疗后，脂联素水平显著增加，抵抗素、TNF-α、IL-6 和C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平则显著减低，并且肝脏脂肪变性明显改善。
4.2 肝细胞脂肪超负载(fat-laden)的损害机制
细胞中的脂肪超负载可引起各种直接或间接的脂毒性作用。代谢调节异常、线粒体损害和氧化应激损伤肝细胞，并引发基因表达异常，最终导致炎症反应和细胞死亡。
4.2.1.线粒体功能障碍和氧化应激
FFAs的β氧化、活性氧(reactive oxygen species ，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的产生均在线粒体中进行。而研究发现NASH患者无论线粒体结构还是功能都发生异常。越来越多的证据表明IR和脂肪超负载导致线粒体功能障碍，ROS和RNS生成增加。其中ROS又可抑制细胞色素c氧化酶，破坏含铁硫蛋白氧化还原酶的呼吸链以及损害线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)，形成恶性循环。TNF-α诱导一氧化氮合酶-2(nitric oxide synthase-2，NOS-2)增加RNS产物，然后 RNS通过硝基化酪氨酸残基破坏呼吸链或者直接损害DNA。研究表明给ob/ob小鼠喂养尿酸饮食后，尿酸与过氧亚硝酸盐反应形成无活性的含氮尿酸盐，从而减少细胞色素c的破坏以及脂质过氧化物的生成。FFAs增加还可活化细胞色素P450亚族CYP2E1和CYP4A10/4A14，导致ROS增加和线粒体呼吸链解偶联。线粒体中的胆固醇也被证实与NASH患者的炎症浸润有关[31]。现在研究还发现非线粒体来源的ROS，例如来源于过氧化物酶体和微粒体的ROS，枯否细胞(Kupffer cells，KCs)和肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)产生的ROS，也都参与到 NASH的氧化应激中。NASH患者中反映脂质氧化损害的指标(硫巴比妥酸反应物、丙二醛、羟基壬烯醛、硝基酪氨酸蛋白、8-羟基-2脱氧鸟嘌呤核苷和硫氧还蛋白)增加，而反映抗氧化的因子(辅酶Q10、铜锌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽转移酶)减少，提示氧化应激在促进和维持细胞损害的过程中起重要作用。
4.2.2.NASH中肝细胞的坏死和凋亡
尽管机体存在抗氧化应激系统，但持续过度的细胞毒性仍可导致细胞坏死和/或凋亡[37，38]。与对照组相比，NASH患者中抗凋亡因子Bcl-2继发性增加[39]，提示测定血浆中凋亡产物以及抑制死亡受体介导的凋亡有可能为NASH的诊断和治疗提供线索。
4.2.3.NASH与基因表达调控
转录因子Sp1和Sp3已被证实参与到NASH的发生发展过程，它们通过激活I型胶原的表达促进纤维化的形成，而转录因子CCAAT增强子结合蛋白-β(CCAAT enhancer binding protein-β，C/EBP-β)则参与脂肪代谢、炎症反应和内质网应激等过程。调控抗氧化基因表达的转录因子Nrf-1和调控氧化应激适应性反应的转录因子APE/Ref-1在NASH患者中均显著升高。新近研究发现PI3K-Akt-PTEN信号转导通路缺陷的小鼠在40周后发展为NASH，在80周后则发展为肝癌，提示炎症反应和血管生成可能是两者的共同之处。
4.3 NASH中的炎症和纤维化
除了肝细胞损害外，炎症和纤维化也是从脂肪变性过渡到脂肪性肝炎的重要特征。在慢性肝病患者中，肝脏炎症是肝纤维化发生发展的独立危险因素。因此细胞损害，炎症和纤维化三者之间关系密切。
4.3.1.肝脏中的炎症信号通路
在动物模型和NASH患者中，肝脏NF-κB的表达显著增加，活化的NF-κB通过信号转导通路介导肝脏炎症、脂肪变性和IR。在基因敲除IκB激酶β(IκB kinaseβ，IKKβ)小鼠中，给予高脂饮食后仍然保留对胰岛素的敏感性，而另一项研究认为基因敲除IKKγ /NEMO(NFκB essential modulator，NEMO)的肝细胞引起脂肪性肝炎和肝细胞癌。这一方面说明NF-κB调控的复杂性，另外一方面说明完全抑制NF-κB活性可能导致肿瘤发生。
TNF诱导的c - J u n氨基末端激酶( c - J u n N-terminal kinase, JNK)信号转导通路也参与到NASH中的炎症和IR。同时敲除JNK-1和JNK-2的小鼠肝脏炎症和IR均显著降低，而仅敲除JNK-2的小鼠则与野生型小鼠相近，提示抑制JNK-1对减轻脂肪沉积引起的肝细胞损害更为有效。
TNF-α和IL-6在NASH患者中显著增加，它们受NF-κB、JNK或p38 MAPK等信号转导通路调控。在ob/ob小鼠和高脂饮食模型中，抑制TNF-α能够显著减轻脂肪变性 、炎症和肝细胞损害。另外的研究则发现敲除TNF-α或TNFR1基因的小鼠在脂肪性肝炎、脂质过氧化和肝细胞损害方面与野生型小鼠差异不大。IL-6也是一个存在争议的细胞因子，它可通过JAK-STAT信号转导通路促进肝细胞再生而减轻小鼠脂肪肝。尽管如此，IL-6缺陷的小鼠却能改善IR[53]，这可能与JAK-STAT通路的负性调控分子家族细胞因子信号转导抑制因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)有关。其中SOCS-1和SOCS-3可以阻断胰岛素受体信号导致IR[54]。SOCS还可干扰瘦素受体信号，可能与瘦素抵抗有关。
4.3.2.其它致炎机制
近来研究认为模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)也参与到NASH的炎症过程中，这与肠道细菌代谢产物入血后作用于KCs有关。PRRs包括Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)和其它识别内毒素等细胞代谢产物的受体。TLRs活化后通过NF-κB促进炎症因子和致纤维化因子的分泌。在NASH患者和动物模型中发现IL-8和MCP-1也通过NF-κB途径而表达增加，它们分别促进中性粒细胞和单核细胞的浸润。
4.3.3.肝纤维化机制
虽然肝纤维化和肝硬化是所有慢性肝病的最终结果，但NASH所致肝纤维化与其它肝损害所致肝纤维化有所不同。NASH所致纤维化主要发生在小叶中央区，Disse腔周围纤维组织较厚，而包绕肝细胞团的纤维组织较薄。NASH的致纤维化因素除了HSCs外，还与脂肪因子、氧化应激和IR密切相关。
总之，FFAs向肝内转运和肝脏脂肪酸的从头合成导致肝细胞内脂肪超负载。脂毒性和细胞死亡激活炎症反应信号转导通路，促进炎症细胞浸润，加重细胞损害及纤维化。尽管关于NASH的发病机制有了大量新的研究资料， 但IR、炎症和纤维化三者间相互作用的具体过程，脂肪肝、NASH和心血管危险因素的之间的联系，各种FFAs的毒性作用，符合NASH发病机制的动物模型建立等问题都有待进一步解决。只有研究更加深入，才能最终找到NASH的有效诊断和治疗方法。
三、国内外研究现状(中医)
NAFLD是现代医学发现并命名的疾病，祖国医学虽无“脂肪肝”之病名，但其临床表现却早已被发现，散见于古代典籍中，属于“胁痛”、“肝着”、“积证”、“湿阻”、“痞满”、“痰痞”等病证范畴，现代中医对脂肪肝的诊断，基于现代医学对于该病的认识，借助于影响学检查和生化学检查，并要与其他肝脏疾病相鉴别，治疗上则是辨证和辨病相结合，并且强调改变饮食习惯和加强体育锻炼的重要性。
严格来说，任何类型任何阶段的脂肪肝都应该治疗，中医药的治疗适应症是伴有症候的单纯脂肪肝以及脂肪型肝炎，脂肪性肝硬化则需要抗纤维化治疗和按照“积聚”和“鼓胀”的范畴来辨证论治。一般而言，多数患者服用中药一至二周后胁痛等症侯可以得到缓解，而达到临床治愈单纯脂肪肝患者需要3~6个月，脂肪型肝炎需要治疗半年到一年。
1.病因病机
由于脂肪性肝病由于多种病因引起，因此其病因病机较为复杂，多数学者曾经结合临床表现整理相关中医文献加以论述，例如，根据《素问・阴阳应象大论》中：“清气在下，则生飧泄;浊气在上，则生嗔胀”《济生拔萃》：“风寒暑湿得以外袭，喜怒忧思得以内伤，食啖生冷，过饮寒浆，扰动冲和。如是阴气当升不升，阳气当降不降，中焦痞塞，必成胀满”等记载，认为本病与“浊阴之气”有关;从《张氏医通》：“嗜酒之人，病腹胀如斗，此得湿热伤脾”，《临证指南医案》“而但湿从内生者，比起人高粱酒里过度”等阐述。揭示了本病与肝郁痰湿贮积有关。如《金匮要略》说：“心下嵯，大如旋盘??枳术汤主之。”周学海在其《读医笔记》中说‘故凡脏腑十二经之气化，皆必借肝胆之气鼓午之，始能调畅而不病。凡病之气结、血凝、痰饮??积聚、痞满、眩晕??皆肝气不能舒畅所致也。”因而指出，肝胆气化失常，是引起气郁、血癖、痰饮等病证之关键。古代名家在其所述痰证中的四肢倦怠，体肥身重，七情抑郁，胸胁痞满，眩晕头风，纳呆食少等，多与脂肪肝患者所表现的证候有相似之处。故其病因病机，一般多认为是肝气郁结，疏泄失常，以致气机阻滞，横逆犯胃，气病及血，而致血流不畅;或肝病传脾，脾失运化，水湿贮留，日久生痰，以致痰湿交结，内郁于肝胆而发为本病。而某些肝炎病人，因病后过食肥甘，过分强调休息，亦可滋生痰浊;或两胁痛日久，肝脾肾功能失调，痰浊不能及时排除，羁留于体内，痰浊瘀血滞留于肝脏，从而形成脂肪肝病证。
本病的特点是本虚标实，本虚表现为脾气虚弱，肝肾亏损，标实表现为气滞血瘀，肝气郁结。涉及肝脾肾三脏。
2.辨证论治
脂肪性肝病的治疗，当以调整患者饮食结构，饮食习惯和适当锻炼为先，在此基础上可以辩证为主，辨病为辅遣方用药。由于许多降脂化学药有损害肝脏的副作用，因而在脂肪肝的临床治疗应用中应当受到限制。中药多来自于天然，常用中药中有肝损害作用的极少，多可放心使用。如辩证遗方准确，可迅速缓解患者症候，如辨证用药得当，能加速患者康复，中医治疗脂肪肝，疗效确切，已经越来越受到患者的青睐，在临床占用上具有优势。按临床所见，单纯脂肪肝可区分为以下5种基本型：
2.1脾虚痰湿型
主证：神疲乏力，面色萎黄或虚浮，纳呆恶心，腹胀便溏，舌淡胖或有齿痕，苔白腻，脉细。
分析：脾为后天之母，运化水谷精微，上输于肺，与肺吸入的清气结合为宗气，入心脉营养全身，脾虚则见运化失常，水谷消化吸收转输发生障碍，出现纳差，便溏;脾虚导致宗气不足，故见神疲乏力，面色萎黄，脾虚可聚湿生痰，见有面色虚浮，舌胖，苔白腻等水湿内停之像，治宜健脾化湿。
2.2肝郁脾虚型
主证：右胁胀满或胀痛，嗳气，情志不畅时症状加重，舌淡红，苔薄白，脉弦。 分析：脾气虚弱导致肝失所养，或情志不舒阻遏肝气，肝失疏泄气机阻滞而致右胁疼痛，嗳气频频，治宜疏肝理气。
2.3湿热蕴结型
主证：右胁不适或胀痛，口干苦，甚者面红目赤，舌红，苔黄腻，脉数。 分析：脾虚不运，水湿内停，蕴而发热。可见口干口苦，苔黄腻，湿热蕴结肝络，湿重者胁痛不适，热重者更见面红目赤，舌红脉数。治宜清热化湿。
2.4淤血阻络
主证：右胁刺痛，舌暗或紫暗或有瘀斑，脉细弦。
分析：肝郁阻滞气机，气滞则血瘀，淤血阻滞于肝络，引起右胁疼痛，舌紫暗或有瘀斑皆为瘀血征象。治宜活血化瘀通络。
2.5肝肾亏虚型
主证：右胁隐痛，面部或眼眶晦暗，腰膝酸软，头昏眼花，舌苔薄或少苔，脉细弱。
分析：肝病日久，久病及肾。肾精亏损故腰膝酸软，头昏眼花，水不涵木。肝肾俱虚则右胁隐痛，面色晦暗，脉细弱。治宜补益肝肾。
以上分型主要为方便阐述，但临床所见实为变化万端，但总以脾虚痰湿型为主，兼加其他症状。
四、研究内容
NAFLD其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver,NAFL),非酒精性脂肪性肝炎以及相关肝硬化和肝细胞癌，其中AST，ALT轻度升高， ALT>AST否则要考虑进展性肝纤维化或肝硬化。碱性磷酸酶和ALP升高，高血糖，血脂升高，B超示明亮肝，因此，通过观察肝脏的实验室指标，血脂指数，患者的BMI及腰围。
NAFLD的临床诊断标准：
凡具备下列第1一5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。
1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g。
2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。
3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。
4.可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。
5.血清转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主。
6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
7.肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准
其中，进一步提出了NASH的临床诊断标准：
凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断。
1.具备NAFLD临床诊断标准1一3项。
2.存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上。 3影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。
4.肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。
研究方法如下：
1. 根据NASH的诊断标准，收集临床病例，选择合适病人，剔除不符合标准的病人，进行治疗组和对照组的比较
2.治疗组按照本课题中药清热化滞降脂方剂和西药复方牛胎肝提取物片联合治疗，中药方剂水煎服，日一剂，一天两次服用，安珐特给予一天三次，一次80mg口服治疗处理。对照组仅给予安珐特80mg/次，每天三次口服治疗处理，疗程为三个月至半年，密切追踪观察患者的临床症状，实验室检查结果以及影像学结果。
3.阐明中西医结合的治疗方案在治疗中发挥的作用以及机制。
4.通过对上述数据的整理、分析，得出结论。
五、研究方法
1.1 病例来源
马鞍山市中心医院中医肝胆科门诊收治的非酒精性脂肪肝病人。
1.2 诊断标准
1.2.1西医诊断标准
符合中华医学会肝病分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年修订的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中NASH的诊断标准：
1、无饮酒史或饮酒折含乙醇量男性<140g/w，女性<70g/w,并且为家人所证实。
2、除病毒性肝炎，全胃肠外营养和肝豆状核变性导致脂肪肝的特定疾病。
3、可出现乏力、腹胀、消化不良等消化系统症状以及肝区不适症状，可伴肝脾肿大。
4、NASH的肝功异常主要表现ALT、GGT轻度升高1.5～2倍。持续时间于4周，伴高脂血症TG、TC升高，高血压，高血糖。
1.2.2中医诊断标准
NAFLD多因长期过食肥甘或七情内伤，致脾失健运，湿痰内聚，瘀毒内生，郁久化热，暗耗阴精，形成本虚标实的病理特点。其病变部位在肝、脾，涉及到胃、胆、肾。主要病理产物是痰湿、瘀毒。其证属本虚标实。本虚者，脾气虚弱，失于健运;标实者，痰湿、瘀毒是也。其主证是胁肋胀满或疼痛，脘腹胀满，倦怠乏力，恶心呕吐，舌质瘀苔腻，脉滑。
2.1治疗方法
2.2.1基础治疗
治疗组合对照组均按照病情给予对症处理，给予维生素等治疗。
2.2.3治疗组：
在基础治疗基础上口服化瘀活血柔肝中药煎剂一剂/日，分两次服用，联合西药复方牛胎肝提取物片一天三次，每次80mg口服，疗程三至六个月基本方：茵陈10g、决明子(清炒)15g、酒军6g、泽泻15g、猪苓15g、山楂9g、苍术(麸炒)12g、白术(麸炒)15g、陈皮15g、瓜蒌9g、女贞子(酒蒸)9g、墨旱莲15g、枸杞子10g、小蓟12g、柴胡(醋炙)10g、甘草9g.
2.2.4对照组：
除基础治疗外，只给予安珐特一次80mg，一天三次治疗处理
3.1 数据分析
采用SPSS11.5统计软件进行数据分析处理，各组实验数据以均数±标准差(x?s)表示，两组间比较采用秩和检验进行统计分析，P<0.05表示差异有统计学意义。
六、可行性分析
1.导师的悉心教导
我的导师陈丽教授是一位学识渊博，德艺双馨的知名学者。她作为马鞍山中心医院的首席专家，安徽省中西医结合肝病专业委员会的副主任委员，安徽省中医药理事会理事，临床擅长中西医结合肝胆消化，对慢性乙肝、慢性胆囊炎、脂肪肝、胆囊术后综合症、慢性胃肠炎等有较为独特的经验，多次参加国内外较高水平的学术会议，并多次在国家期刊上发表重要文章，2004年2月著论文《金水宝合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎60例》在安徽中医学院学报上发表，并获得2004年全国医药卫生优秀成果二等奖，2006年首届肝胆疾病会议上发表关于中西医结合胆肾推经仪治疗肝内胆管结石获得大会三等奖，2007年在全国重症肝病会议上发表中药扶正化瘀联合核苷类药物抗病毒治疗重症肝炎1例，并作为大会特邀嘉宾进行学术交流。陈丽教授具有扎实的医学、文学及哲学功底，学贯中西，博采众长，是我们中医界的楷模，更是知识界的榜样，她高尚的人格魅力、卓越的医学才能、严谨的治学态度深刻地影响着我的学习和人生。尤其导师在肝胆消化领域已进行近二十年的研究，有了相当水平临床积累。
2 课题相关研究基础
马鞍山中心医院是一所三级甲等医院，为华东地区较为优秀的综合性医院。多年来，医院坚持以科技为先导，以马钢为依托，结合企业医院的实际重点，发展相关技术，有多名专家学者，年门诊量70多万人次，是马钢7万职工和20多万职工家属的医疗中心，从而保证了课题研究具有稳定而充足的病源。同时，中心医院拥有马鞍山市一流的医疗设备，医疗设备总值近6000万元，主要有西门子螺旋CT机，核磁共振仪，全省最先进的医用直线加速器，数字剪影血管X光机，多普勒彩超诊断仪，全自动生化分析仪等等，有力的支持了需要对进行的病人各项化验检查。
3 丰富的文献资源
我校具有丰富的文献资源。相关史书、文献等馆藏丰富，电子图书馆囊括了中医药文献分析检索系统、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库等，使得与本课题相关的文献资料来源充足、使用便利，有利于研究工作的顺利开展。
相信在导师的精心指导和关怀下，在医院的支持下，在众多前贤的提携下，在同学们的无私帮助下一定能够合格的完成课题任务!
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